Sindromi Neurocardiofaciocutanee

Negli ultimi anni la recente identificazione dei meccanismi molecolari alla base della Sindrome di Noonan, Sindrome  LEOPARD, Sindrome di Costello e Sindrome Cardiofaciocutanea (CFC), ha permesso di confermare la stretta relazione esistente tra queste sindromi malformative, evidenziata precedentemente sulla base delle evidenze cliniche. Tali sindromi malformative condividono numerose caratteristiche cliniche, tra cui dimorfismi facciali, difetti cardiaci congeniti, deficit d’accrescimento e cognitivo, coinvolgimento ectodermico (cute e annessi), anomalie dell’apparato scheletrico e, in alcuni casi, predisposizione a specifici tumori o emopatie maligne, giustificando il loro raggruppamento in un’unica famiglia di sindromi “neurocardiofaciocutanee”.

Tali condizioni comprendono:

- la sindrome di Noonan (v.allegato)

- la sindrome LEOPARD

- la Sindrome Noonan multiple giant cell lesion

- la sindrome di Costello (v. allegato)

- la sindrome CFC

Tutte queste condizioni sono dovute mutazioni di geni che regolano una unica cascata di traduzione del segnale alla cellula definita cascata RAS-MAPK.

Sindrome LEOPARD

Comprende un gruppo di pazienti con fenotipo clinico simile alla Sindrome di Noonan associato a Lentigginosi, alterazioni Elettrocardiografiche; ipoacusia neurosensoriale, cardiomiopatia ipertrofica. Sono descritti oltre 200 casi. I pazienti con queste caratteristiche cliniche presentano nell’85% dei casi mutazioni specifiche del gene PTPN11. In alcuni casi il fenotipo clinico si sovrappone con la Neurofibromatosi/sindrome di Noonan, condizione dovuta a mutazione del gene NF1.

Sindrome Noonan/multiple giant cell lesion

Comprende un gruppo di pazienti con fenotipo clinico simile alla Sindrome di Noonan caratterizzato da lesioni multiple a carico del tessuto osseo (di solito mandibola) associate alla presenza di cellule giganti multinucleate. Tale condizione, inizialmente considerata come una entità nosologica distinta (Noonan-like sindrome with multiple giant cell lesions), alla luce dei dati molecolari dovrebbe essere considerata come parte dello spettro fenotipico della Sindrome di Noonan.  Nel 50% dei casi è dovuta a mutazioni del gene PTPN11.

Sindrome CFC
 

E’ una condizione rara.

Caratteristiche cliniche:

Anomalie cardiache (Cardio):

si riscontrano nella quasi totalità dei pazienti e nella maggior parte dei casi sono rappresentate  da cardiomiopatia ipertrofica, sebbene sono descritti casi con stenosi della valvola polmonare o altre displasie valvolari, difetti congeniti tipo Difetto interatriale o interventricolare.

Caratteristiche craniofacciali (Facio):

macrocefalia relativa, fronte alta, costrizione bitemporale, arcate sopraorbitarie ipoplasiche, ipertelorismo, telecanto, epicanto, ptosi, naso piccolo con ipoplasia della radice e narici anteverse, padiglioni auricolari a basso impianto, angolati posteriormente, con digitazioni sul lobo, filtro profondo, relativa micrognatia

Caratteristiche ectodermiche (Cute):

Ipercheratosi palmo-plantare, ulteritema ophrogene (tipica “dermatite” a livello delle arcate sopraccigliari), ittiosi; capelli sparsi, ricci, fini e radi; sopracciglia ipoplasiche; unghie distrofiche    

Caratteristiche scheletriche:

Ricordano sia la Sindrome di Noonan sia la Sindrome di Costello: collo corto, deformità del torace

Crescita
I parametri di peso e lunghezza alla nascita sono di solito nella media.

Dopo la nascita insorgono gravi difficoltà alla deglutizione e problemi gastrointestinali (RGE) che determinano rallentamento della crescita ponderale e bassa statura

Sviluppo psicomotorio

E’ di solito presente ritardo psicomotorio moderato-grave ed epilessia a volte farmacoresistente    

Altre caratteristiche cliniche

In alcuni pazienti sono presenti anomalie dei genitali (come criptorchidismo nei maschi) e anomalie del Sistema Nervoso Centrale (es. Malformazione di Chiari tipo I, idrocefalo)

Tutti i casi di sindrome CFC sono dovute a mutazione de novo cioè l’evento si verifica per la prima volta nel soggetto affetto come mutazione spontanea dell’informazione genica. In questo caso la probabilità che l’evento si ripeta nelle successive gravidanze (rischio di ricorrenza) è pari al 5%.

La maggior parte dei pazienti affetti da Sindrome CFC presenta una mutazione del gene BRAF (75-80% dei casi).Una piccola percentuale di pazienti con fenotipo CFC presenta mutazioni dei geni MEK1 e MEK2 (10-15% dei casi) e del gene KRAS (<5% dei casi).Il fenotipo dei pazienti con le diverse mutazioni è spesso sovrapponibile.

Diagnosi
La diagnosi di Sindrome CFC si basa sulle caratteristiche fenotipiche. La conferma genetica si ottiene in più dell’ 80% dei casi con l’analisi dei geni individuati. L’esame del cariotipo è di solito normale. L’indagine genetica viene condotta con tecniche di biologia molecolare.

 
Aggiornato il: 02 aprile 2008