• Sindrome di Costello

  • Rasopatie

     
    Rasopatie
    Rasopatie

       Le rasopatie rappresentano un gruppo di malattie genetiche rare

Sindrome CFC E’ una condizione rara.

 

Caratteristiche cliniche:

Anomalie cardiache (Cardio):

si riscontrano nella quasi totalità dei pazienti e nella maggior parte dei casi sono rappresentate da cardiomiopatia ipertrofica, sebbene sono descritti casi con stenosi della valvola polmonare o altre displasie valvolari, difetti congeniti tipo Difetto interatriale o interventricolare.

Caratteristiche craniofacciali (Facio):

macrocefalia relativa, fronte alta, costrizione bitemporale, arcate sopraorbitarie ipoplasiche, ipertelorismo, telecanto, epicanto, ptosi, naso piccolo con ipoplasia della radice e narici anteverse, padiglioni auricolari a basso impianto, angolati posteriormente, con digitazioni sul lobo, filtro profondo, relativa micrognatia

Caratteristiche ectodermiche (Cute):

Ipercheratosi palmo-plantare, ulteritema ophrogene (tipica “dermatite” a livello delle arcate sopraccigliari), ittiosi; capelli sparsi, ricci, fini e radi; sopracciglia ipoplasiche; unghie distrofiche  

 

Caratteristiche scheletriche:

Ricordano sia la Sindrome di Noonan sia la Sindrome di Costello: collo corto, deformità del torace

Crescita I parametri di peso e lunghezza alla nascita sono di solito nella media.

Dopo la nascita insorgono gravi difficoltà alla deglutizione e problemi gastrointestinali (RGE) che determinano rallentamento della crescita ponderale e bassa statura

Sviluppo psicomotorio

E’ di solito presente ritardo psicomotorio moderato-grave ed epilessia a volte farmacoresistente    

Altre caratteristiche cliniche

In alcuni pazienti sono presenti anomalie dei genitali (come criptorchidismo nei maschi) e anomalie del Sistema Nervoso Centrale (es. Malformazione di Chiari tipo I, idrocefalo)

 

Genetica

Tutti i casi di sindrome CFC sono dovute a mutazione de novo cioè l’evento si verifica per la prima volta nel soggetto affetto come mutazione spontanea dell’informazione genica. In questo caso la probabilità che l’evento si ripeta nelle successive gravidanze (rischio di ricorrenza) è pari al 5%.

La maggior parte dei pazienti affetti da Sindrome CFC presenta una mutazione del gene BRAF (75-80% dei casi).Una piccola percentuale di pazienti con fenotipo CFC presenta mutazioni dei geni MEK1 e MEK2 (10-15% dei casi) e del gene KRAS (<5% dei casi).Il fenotipo dei pazienti con le diverse mutazioni è spesso sovrapponibile.

Diagnosi La diagnosi di Sindrome CFC si basa sulle caratteristiche fenotipiche. La conferma genetica si ottiene in più dell’ 80% dei casi con l’analisi dei geni individuati. L’esame del cariotipo è di solito normale. L’indagine genetica viene condotta con tecniche di biologia molecolare.

 

 

Mutazione de novo (50%): in circa il 50% dei casi l’evento si verifica per la prima volta nel soggetto affetto come mutazione spontanea dell’informazione genica. In questo caso la probabilità che l’evento si ripeta nelle successive gravidanze (rischio di ricorrenza) è pari al 5%.

Esiste, comunque, una notevole eterogeneità genetica (variabilità genetica che determina lo stesso fenotipo o fenotipi simili)

Inizialmente le ricerche di biologia molecolare hanno evidenziato, in alcuni casi familiari di sindrome di Noonan, il coinvolgimento di un gene mappato sul braccio lungo del cromosoma 12.

Successivamente nel 2001 è stato individuato il primo gene, le cui mutazioni sono responsabili di circa il 50% dei casi di S. di Noonan chiamato PTPN11.

Successivamente sono stati individuati altri tre geni responsabili della S.Noonan:

-KRAS (3-17% dei pazienti)

-RAF1 (< 5% dei pazienti)

-SOS1 (10%)

Esiste, per alcuni mutazioni, una correlazione tra il genotipo ed il fenotipo clinico: ad es. le mutazioni di PTPN11 sono più frequenti nei pazienti con stenosi della valvola polmonare più che nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica; alcune specifiche mutazioni del gene PTPN11 predispongono allo sviluppo di leucemia mielomonocitica giovanile e pertanto i pazienti che presentano questo particolare tipo di mutazione saranno sottoposti a controlli specifici; i pazienti con mutazioni di RAF1 più frequentemente presentano cardiomiopatia ipertrofica e severa difficoltà di crescita nel periodo neonatale; i pazienti con mutazioni di SOS1 più frequentemente presentano accrescimento e sviluppo psicomotorio normale.

Tali geni fanno parte di un'unica cascata di geni definita cascata RAS-MAPK. Mutazioni di altri geni in tale cascata sono responsabili delle altre sindromi con caratteristiche affini alla S.di Noonan le cosiddette sindromi neurofaciocutanee (Sindrome CFC, Costello, LEOPARD, Noonan multiple-giant cell)

Diagnosi La diagnosi di Sindrome di Noonan si basa sulle caratteristiche fenotipiche. La conferma genetica si ottiene in più del 50% dei casi con l’analisi dei geni individuati.

L’esame del cariotipo è di solito normale. L’indagine genetica viene condotta con tecniche di biologia molecolare.

Terapia Medica

  • Terapia della cardiopatia
  • Terapia con GH per la bassa statura à a tale proposito i risultati delle ricerche effettuate dimostrano un miglioramento della statura (sia nei soggetti che presentavano un effettivo deficit di ormone della crescita che nei pazienti con secrezione normale dell’ormone) a breve termine (un anno dopo l’inizio del trattamento); più discordanti sono i dati relativi all’efficacia del trattamento a lungo termine e quindi sulla statura finale. Non è dimostrato alcun effetto dannoso della terapia con ormone della crescita sulla cardiomiopatia ipertrofica, sebbene in molti studi venivano esclusi dal trattamento i bambini con evidenza di cardiomiopatia ipertrofica.
  • Terapia del criptorchidismo
  • Trattamento riabilitativo nei pazienti che manifestano un ritardo psicomotorio

Chirurgica

Trattamento del criptorchidismo non responsivo alla terapia medica. Trattamento di alcune forme di cardiopatia. Correzione di alcune forme gravi di anomalie scheletriche (pectus excavatum e carinatum), di strabismo e di ptosi.

  • Difetto interventricolare (5-10%): presenza di un foro tra i ventricoli. Nella maggiorparte dei casi la presenza di un soffio cardiaco alla nascita fa porre il sospetto di una cardiopatia e l’esame che consente la diagnosi è rappresentato dall’ecocardiogramma.

Caratteristiche facciali

  • Occhi: la palpebra superiore dà l’impressione di essere pesante per cui copre parte dell’occhio (ptosi palpebrale), la rima palpebrale è rivolta verso il basso, vi è una piega cutanea che copre l’angolo interno degli occhi (epicanto) e aumento della distanza che separa i due occhi (ipertelorismo).
  • Orecchie: possono presentare un impianto basso, ispessimento dell’elice ed essere ruotate posteriormente.
  • Naso: la radice del naso è appiattita e questo contribuisce a far sembrare aumentata la distanza tra i due occhi.
  • Bocca: filtro prominente con solcatura evidente, a volte micrognatia.
  • Collo: appare corto e presenta delle pliche cutanee che dalla parte superiore del collo si estendono lateralmente sulle spalle (pterigio). I capelli possono avere una bassa attaccatura sul collo.

Crescita I parametri di peso e lunghezza alla nascita sono di solito nella media. Dopo la nascita la crescita è di solito ai limiti inferiori della norma. Nell’età adulta il parametro maggiormente compromesso è quello della statura. La statura definitiva è in media di 162.5 cm nei maschi e 151 cm nelle femmine. In alcuni casi è stato effettuato trattamento con ormone della crescita con variabili risultati Sono state elaborate delle curve di crescita specifiche per bambini con la Sindrome di Noonan che è bene utilizzare nella valutazione di tali pazienti.

Sviluppo psicomotorio Le tappe dello sviluppo psicomotorio in alcuni casi (circa 25% dei pazienti) sono acquisite con ritardo (ad es. acquisizione della posizione seduta in media a 10 mesi, primi passi a 21 mesi). E’ comune infatti nei primi mesi di vita una riduzione del tono muscolare (ipotonia) che migliora con l’età. Nel 33% dei casi è presente un ritardo mentale che è di solito lieve-moderato con maggiore compromissione dell’area del linguaggio.

Altre caratteristiche cliniche Apparato muscolo-scheletrico: la maggiorparte dei pazienti (90-95%) presenta una particolare conformazione dello sterno: carenatum (sporgente) nella parte superiore ed excavatum (depresso) in quella inferiore ed in percentuale minore degli arti superiori (cubito valgo); può essere presente cifosi o scoliosi.

  • Criptorchidismo: nel 60% dei maschi vi è mancata discesa di uno o entrambi i testicoli nello scroto.
  • Problemi di coagulazione: circa il 65% dei pazienti ha disturbi della coagulazione con tendenza a sanguinare facilmente.
  • Pubertà: può essere ritardata (in particolare nei maschi)ù
  • Apparato genitourinario: in circa l’11% dei pazienti possono essere riscontrate anomalie del tratto urinario (di solito di lieve entità) come dilatazione della pelvi,rene a ferro di cavallo, etc.
  • Apparato uditivo: è frequente il riscontro di otiti medie, in una bassa percentuale di casi (3%) è stata descritta sordità neurosensoriale.
  • Apparato oculare: in più del 95% dei pazienti si riscontarno anomalie oculari come strabismo e/o difetti di rifrazione
  • Apparato dentale: può essere presente malocclusione
  • Addome: si può osservare un aumento di volume del fegato e della milza (epatosplenomegalia) non in relazione alla patologia cardiaca

Genetica e Patogenesi Trasmissione autosomica dominante (30-75%): in una percentuale di casi che va dal 30 al 75% dei casi vi è una storia familiare positiva per Sindrome di Noonan; in questi casi la trasmissione avviene attraverso un meccanismo di tipo autosomico dominante, cioè è sufficiente la mutazione di un solo gene della coppia genica per determinare la malattia (in tal modo un genitore affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere la malattia al figlio).

Mutazione de novo (50%): in circa il 50% dei casi l’evento si verifica per la prima volta nel soggetto affetto come mutazione spontanea dell’informazione genica. In questo caso la probabilità che l’evento si ripeta nelle successive gravidanze (rischio di ricorrenza) è pari al 5%.

Esiste, comunque, una notevole eterogeneità genetica (variabilità genetica che determina lo stesso fenotipo o fenotipi simili)

Inizialmente le ricerche di biologia molecolare hanno evidenziato, in alcuni casi familiari di sindrome di Noonan, il coinvolgimento di un gene mappato sul braccio lungo del cromosoma 12.

Successivamente nel 2001 è stato individuato il primo gene, le cui mutazioni sono responsabili di circa il 50% dei casi di S. di Noonan chiamato PTPN11.

Successivamente sono stati individuati altri tre geni responsabili della S.Noonan:

-KRAS (3-17% dei pazienti)

-RAF1 (< 5% dei pazienti)

-SOS1 (10%)

Esiste, per alcuni mutazioni, una correlazione tra il genotipo ed il fenotipo clinico: ad es. le mutazioni di PTPN11 sono più frequenti nei pazienti con stenosi della valvola polmonare più che nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica; alcune specifiche mutazioni del gene PTPN11 predispongono allo sviluppo di leucemia mielomonocitica giovanile e pertanto i pazienti che presentano questo particolare tipo di mutazione saranno sottoposti a controlli specifici; i pazienti con mutazioni di RAF1 più frequentemente presentano cardiomiopatia ipertrofica e severa difficoltà di crescita nel periodo neonatale; i pazienti con mutazioni di SOS1 più frequentemente presentano accrescimento e sviluppo psicomotorio normale.

Tali geni fanno parte di un'unica cascata di geni definita cascata RAS-MAPK. Mutazioni di altri geni in tale cascata sono responsabili delle altre sindromi con caratteristiche affini alla S.di Noonan le cosiddette sindromi neurofaciocutanee (Sindrome CFC, Costello, LEOPARD, Noonan multiple-giant cell)

Diagnosi La diagnosi di Sindrome di Noonan si basa sulle caratteristiche fenotipiche. La conferma genetica si ottiene in più del 50% dei casi con l’analisi dei geni individuati.

L’esame del cariotipo è di solito normale. L’indagine genetica viene condotta con tecniche di biologia molecolare.

Terapia Medica

  • Terapia della cardiopatia
  • Terapia con GH per la bassa statura à a tale proposito i risultati delle ricerche effettuate dimostrano un miglioramento della statura (sia nei soggetti che presentavano un effettivo deficit di ormone della crescita che nei pazienti con secrezione normale dell’ormone) a breve termine (un anno dopo l’inizio del trattamento); più discordanti sono i dati relativi all’efficacia del trattamento a lungo termine e quindi sulla statura finale. Non è dimostrato alcun effetto dannoso della terapia con ormone della crescita sulla cardiomiopatia ipertrofica, sebbene in molti studi venivano esclusi dal trattamento i bambini con evidenza di cardiomiopatia ipertrofica.
  • Terapia del criptorchidismo
  • Trattamento riabilitativo nei pazienti che manifestano un ritardo psicomotorio

Chirurgica

Trattamento del criptorchidismo non responsivo alla terapia medica. Trattamento di alcune forme di cardiopatia. Correzione di alcune forme gravi di anomalie scheletriche (pectus excavatum e carinatum), di strabismo e di ptosi.

 

SINDROME DI COSTELLO

 

Giuseppe Zampino

Servizio di Epidemiologia e Clinica dei Difetti Congeniti

Istituto di Pediatria – Policlinico Universitario “A. Gemelli”

Roma

 

  1. INTRODUZIONE

 

SOMMARIO

La sindrome di Costello è una malattia genetica rara descritta per la prima volta nel 1971 da Jack Costello che nel 1977 la delineò ulteriormente come sindrome con ritardo mentale e papillomi nasali. Ma solo dopo 20 anni dalla prima segnalazione la sua esistenza è stata confermata e posta in evidenza da ulteriori autori che ne hanno ampliato le caratteristiche distintive (Der Kaluostian et al 1991, Jonhson et al 1998, Hennekam 2003).  In particolare la SC è caratterizzata da polidramnios e microsomia fetale nel periodo prenatale, difficoltà alimentari in epoca neonatale, ritardo di crescita, ritardo psicomotorio di moderata entità, volto caratteristico con fronte ampia, guance scalate e piene, lobi auricolari ipertrofici, macrostomia con labbra carnose e macroglossia, possibili papillomi sulle narici e sul volto. E’ presente coinvolgimento cardiaco caratterizzato principalmente da cardiomiopatia ipertrofica e distrurbi del ritmo; coinvolgimento osteomuscolare con blocchi articolari (tendineo e del gomito) associati  a iperlassità delle piccole articolazioni; coinvolgimento ectodermico con ipercheratosi palmoplantare, iperpigmentazione, distrofia ungueale e capelli radi e fini.

Esiste una predisposizione a sviluppare neoplasie in particolare rabdomiosarcoma.

A caratterizzare la sindrome di Costello sono, a mio avviso, la particolare postura con gomito flesso e mani deviate dal lato ulnare, tronco in anteroflessione.

La sindrome di Costello è dovuta a mutazioni eterozigoti de novo del gene HRAS (Aoki et al 2005).

 

INCIDENZA E PREVALENZA

Non vi sono dati che permettono una stima precisa di prevalenza. In letteratura sono pubblicati circa 250 casi. Maschi e femmine sono colpiti in ugual modo. E’ una condizione descritta in diverse razze. In Italia l’Associazione Sindrome di Costello ha rilevato una trentina di pazienti.

Tali dati sottostimano la prevalenza poiché alcuni casi non arrivano alla diagnosi o sono confusi con condizioni simili quali la Sindrome di Noonan, la Sindrome CFC o condizioni metaboliche.

 

GENETICA E PATOGENESI

Nel 2005 Aoki et al. dimostrarono che mutazioni missenso eterozigoti germinali nel protooncogene v-Ha-ras Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog (HRAS) sono responsabili della Sindrome di Costello.

HRAS codifica per una molecola della famiglia di piccole monomeriche GTPasi che partecipa a numerose vie di trasduzione di segnale e controlla la proliferazione, la differenziazione e la sopravvivenza cellulare (Mitin et al 2005).

La presenza di mutazioni HRAS attivanti sono state identificate nell’83-92% dei casi (Aoki et al., 2005; Estep et al., 2006; Gripp et al., 2006; Kerr et al., 2006, Zampino et al., 2007).

Le mutazioni germinali responsabili della sindrome di Costello sono le stesse che mutate somaticamente determinano tumori, ma la distribuzione è differente. La mutazione p.Gly12Ser rappresenta l’85% delle mutazioni trovate nei casi con sindrome di Costello mentre costituisce il 5% delle mutazioni legate al cancro, mentre la mutazione p.Gly12Val rappresenta il 45% delle mutazioni neoplastiche contro il 2% di quelle trovate nella sindrome di Costello. Dati sperimentali indicano che pGly12Ser ha un minore potere trasformante rispetto alle mutazioni p.Gly12Val.

Poiché la condizione riduce fortemente la fitness, la maggior parte dei pazienti affetti da Sindrome di Costello sono casi sporadici e rappresentano nuove mutazioni.

Come osservato per altre condizioni autosomiche dominanti, l’età paterna avanzata è stata documentata nella Sindrome di Costello suggerendo l’origine paterna di tali mutazioni. Tale ipotesi è stata confermata biologicamente poiché le mutazioni de novo erano di origine paterna (Zampino et al., 2007).

 

 

CRITERI DIAGNOSTICI

La diagnosi di Sindrome di Costello è clinica e la storia naturale è un elemento di forte caratterizzazione che aiuta nell’inquadramento.

I pazienti presentano caratteristiche craniofacciali che diventano più evidenti con l’età assumendo un aspetto grossolano che ricorda le malattie da accumulo:

  • Macrocefalia relativa, con fronte ampia
  • Capelli generalmente ricci e setosi, radi inizialmente che nel tempo possono infoltirsi.
  • Sopracciglia che si slargano nel terzo laterale
  • Epicanto, telecanto, strabismo
  • Naso tendenzialemte piccolo con sella depressa e radice ampia e con punta bulbosa
  • Papillomi o verruche perinasali, periorali o perianali (possono essere tardivi ma forti marcatori)
  • Guance piene e lievemente scese che rendono il volto quadrato.
  • Padiglioni auricolari a basso impianto e ruotati posteriormente con lobi ipertrofici e anteroposti
  • Bocca larga tendenzialmente aperta con labbra carnose e macroglossia che nel tempo determina prognatismo
  • Collo corto, torace con diametro anteroposteriore aumentato, sterno scavato e/o carenato
  • Teletelia e capezzoli ipertrofici
  • Sochi palmo-plantari profondi, cuta lassa e ridondante in sede nucale e sul dorso delle mani e dei piedi, incremento di pigmentazione, cute vellutata mentre l’ipercheratosi non è costante e può essere tardiva a volte diffusa a volte circoscritta come callosità principalmente nei punti di maggiore contatto
  • Mani deviate nel lato ulnare con articolazioni interfalangee iperestensibili
  • Falangi terminali squadrate con letto ungueale profondo
  • Criptorchidismo e macrogenitosomia
  • Piede in equinismo
  • Postura con tronco in anteroflessione e avambraccia flesse 
  • STORIA NATURALE
  •  

Il quadro clinico completo non è presente sin dalla nascita, il fenotipo clinico presenta un evoluzione nel tempo ed alcuni segni clinici si manifestano più tardi. (Figura 1)

 

Periodo prenatale

Costante è il riscontro di polidramnios con comparsa tra 20-28 settimane, probabilmente dovuto al deficit della deglutizione che si rende evidente subito dopo la nascita. In rari casi è stata descritta idrope fetale.

E’ raro il riscontro di anomalie strutturali visibili ecograficamente.

Il riscontro ecografico di polidramnios, macrosomia e tachicardia fetale, in assenza di altre cause specifiche, rappresenta un elemento di sospetto per la sindrome di Costello.

 

Periodo neonatale

Alla nascita è presente macrosomia con peso superiore alla media (media +1,9 SD; range 0,7-2,9 SD), frequente è la macrocefalia assoluta con circonferenza cranica che mediamente è a + 2,4 SD (range 1,6-3,4SD).

La macrosomia si accompagna spesso ad episodi transitori di ipoglicemia neonatale.

La problematica più frequente e specifica dei primi giorni di vita è la presenza di disturbi alimentari riportati nel 100% dei casi, che consistono in difficoltà della suzione, della deglutizione o da entrambi i meccanismi. Ne consegue un severo scarso accrescimento staturo-ponderale complicato spesso dal riscontro di reflusso gastro-esofageo (fase marasmica) (Zampino et al 1993). Il bambino assume una postura in opistotono non correlato con RGE.

 

Periodo infantile

Le difficoltà alimentari persistono fino ad un’età compresa tra i 2 e i 4 anni. In tale periodo è ancora evidente uno scarso accrescimento staturo-ponderale. Con il progressivo miglioramento spontaneo della problematica alimentare, la crescita ponderale riprende, rendendosi evidente la compromissione della crescita staturale. Il bambino assume una postura caratteristica con avambraccia flesse, mani deviate ulnarmente e tronco anteroflesso. In questa età può evidenziarsi la cardiomiopatia ipertrofica (la cui insorgenza è molto variabile), possono comparire i papillomi e si possono verificare trasformazioni neoplastiche quali rabdomiosarcoma e neuroblastoma.

 

Adolescente-adulto

In età adulta persiste il deficit staturale associato o meno a deficit dell’ormone della crescita. Possono rendersi evidenti anomalie endocrinologiche, in particolare il ritardo puberale. Con l’età la cardiomiopatia e le anomalie scheletriche tendono a peggiorare. In questa età è più alto il rischio di tumori vescicali

 

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Nel periodo in cui l’arresto di crescita è il segno chiave, bisogna differenziare con tutte le condizioni di malnutrizione e malassorbimento.

La diagnosi differenziale più difficile è con le altre condizioni sindromiche legate alla cascata RAS/MAP kinasi in particolare la sindrome Cardio-Facio-Cutanea (CFC) e la sindrome di Noonan.

La sindrome CFC presenta un ritardo di crescita generalmente meno marcato mentre il ritardo mentale è più marcato e a volte complicato da quadri di epilessia a volte intrattabili. Il coinvolgimento ectodermico dei pazienti con sindrome CFC è simile a quelli con CS; nei primi è più marcato il coinvolgimento delle sopracciglia che si presentano ipo/aplasiche. Nella CFC il coinvolgimento muscolo-scheletrico è meno marcato e non sono stati descritti papillomi nasali e non sembra essere alto il rischio neoplastico (Niihori et al., 2006).

La Sindrome di Noonan si può presentare con un quadro particolarmente intenso che si sovrappone alla CFC e in minor modo alla CS specialmente quando ad essere mutati sono i geni BRAF e KRAS. L’elemento muscolo-scheletrico ed ectodermico permettono la non sempre facile distinzione (Shubbert et al., 2006)

In alcuni casi è necessario eseguire screening metabolico per la diagnosi differenziale con malattie metaboliche (glicogenosi tipo III per l’ipoglicemia neonatale e malattie lisosomiali), mentre curva insulinemica e glicemica permettono la distinzione con il leprecaunismo.

 

 

CONSULENZA RIPRODUTTIVA

La sindrome di Costello è ereditata in modo autosomico dominante, la quasi totalità dei casi descritti sono il risultato di mutazioni de novo (Lurie 1994). Esistono in letteratura casi di fratelli affetti frutto di mosaicismo germinale in un genitore (Zampino et al. 1993; Johnson et al 1998).

Individui con CS in genere non si riproducono, ma il loro rischio teorico è comunque del 50%. Poiché la sindrome di Costello avviene come mutazione de novo, altri membri della famiglia non hanno un rischio aumentato. Per escludere un remoto rischio di mosaicismo germinale è possibile diagnosi prenatale tramite amniocentesi o villocentesi e cercando le mutazioni trovate nell’individuo affetto della famiglia.

 

La diagnosi ecografia prenatale può rilevare polidramnios, igroma cistico, macrosomia, macrocefalia e tachicardia fetale.

 

 

 

  1. MANIFESTAZIONI CLINICHE E TRATTAMENTO

 

NUTRIZIONE

Il primo cruciale problema che la famiglia e il pediatra si trovano ad affrontare è il problema della nutrizione.

Nonostante la macrosomia neonatale, si assiste immediatamente ad una mancata progressione della crescita ponderale. Problemi di suzione e di deglutizione, già presenti in epoca prenatale come dimostrato dal polidramnios, si estrinsecano in maniera drammatica. Il deficit di crescita ponderale è costante e raggiunge un grado tale da far apparire i bambini con CS simili ai bambini con malnutrizione proteico-calorica. Questo periodo viene definito fase marasmica.

A volte il reflusso gastroesofageo va a complicare tale quadro.

Il bambino richiede spesso una nutrizione tramite sondino nasogastrico.

Pur garantendo un adeguato intake energetico teorico la crescita rimane stentata, probabilmente il consumo energetico basale nei bambini con CS potrebbe essere più elevato.

Tra i due e i quattro anni i bambini con sindrome di Costello riacquistano le funzioni oromotorie necessarie alla nutrizione. Nel tempo diventano potenti mangiatori.

 

Trattamento.

Escludere patologie di malassorbimento e malnutrizione. Altrimenti trattare.

Escludere reflusso-gastroesofageo strumentalmente. Altrimenti trattare con procinetico e pompa.

Analizzare l’intake energetico tramite diario alimentare di 3 giorni.

Garantire l’intake energetico necessario tramite sondino nasogastrico.

Se vomita dopo bolo lento di pasto utile pompa continua notturna o nelle 24 ore.

Se non migliora prevedere nutrizione tramite PEG.

Se reflusso valutare possibilità di sondino duodenale o intervento di plastica antireflusso (Nissen)

Iniziare trattamento riabilitativo oromotorio per migliorare la disfagia.

Tranquillizzare la famiglia che il problema si risolve nel tempo.

 

 

ACCRESCIMENTO

Nel tempo il problema della mancata crescita ponderale viene sostituito dalla ridotta crescita staturale. Raccogliendo le diverse altezze dei pazienti con CS con mutazioni HRAS, si nota che in media l’altezza si attesta a circa - 4 DS rispetto la curva di normalità (vedi figura). Alcuni bambini che presentavano deficit di GH hanno ricevuto trattamento sostitutivo, ma solo per alcuni si è notato un incremento staturale (Stein et al., 2004). Non è chiaro l’effetto anabolizzante del GH sulla cardiomiopatia ipertrofica (Kerr et al., 2003), come pure sullo sviluppo neoplastico (Gripp et al., 2000, Kerr et al., 2003)

 

Trattamento

Sorvegliare crescita con misurazioni seriate ogni 6 mesi.

Eseguire curva GH dopo stimolo in particolare se la velocità di crescita tende a ridursi

Se deficit GH discutere trattamento valutando possibili rischi, in particolare la possibile evoluzione della cardiomiopatia ipertrofica o sviluppo di tumori.

Se deficit GH parziale è preferibile non trattare.

 

 

SVILUPPO PSICOMOTORIO E COGNITIVO; COMPORTAMENTO

Il coinvolgimento neurologico è costante (Delrue et al., 2003). Il ritardo mentale, di grado variabile, da lieve a moderato con QI stimato mediamente intorno a 58 con un range valutato tra 43 e 77.

Le tappe dello sviluppo psicomotorio sono acquisite in ritardo: controllo del capo in media a 9,6 mesi (range 6-13 mesi); posizione seduta intorno all’anno (media 12,5 mesi con DS+/- 8.8; range 8-16 mesi); deambulazione verso i 2 anni (media 24,1; range 14-36); inizio della comunicazione verbale intorno ai 2 anni (range 18-30 mesi). La voce è di solito roca e profonda.

In uno studio che analizzava le problematiche di sonno, è stato rilevato che quasi tutti i pazienti presentavano disturbi del sonno in particolare disonnia e apnee ostruttive (OSA) da lieve a moderata entità (Della Marca et al. 2006)

Degna di nota è la descrizione del comportamento dei bambini Costello [Axelrad et al., 2004; Kawame et al., 2003,] che, nei primi anni di vita, mostrano irritabilità, ipersensibilità agli stimoli tattili e vocali, tendenza ad un’eccessiva timidezza nei rapporti con gli altri. Dopo i quattro anni di età questo atteggiamento tende a scomparire lasciando il posto alla personalità gioiosa ed amichevole, così enfatizzata da molti Autori tanto da ritenerla un criterio diagnostico.

Malformazioni neurologiche rientrano nel quadro clinico dei bambini Costello e comprendono:

  • dilatazione dei ventricoli cerebrali riscontrata in più del 40% dei casi che talvolta richiede uno shunt ventricolo-peritoneale,
  • anomalia di Chiari I, anatomicamente definita come la dislocazione delle tonsille cerebellari, ma non del verme, nel forame magno, associata talvolta a dimorfismo del bulbo e bassa posizione della giunzione ponto-bulbare. Tale malformazione è evolutiva e può associarsi a siringomielia e siringobulbia.Le crisi epilettiche descritte comprendono tipologie diverse:crisi tonico-cloniche generalizzate [Costello,1977; Johnson et al., 1998; Delrue et al., 2003];epilessia focale; spasmi infantili con ipsiaritmia [Say et al.,1993]; 1 caso di sindrome di Lennox-Gastaut come evoluzione della sindrome di West. Le anomalie all’EEG risultano coerenti nella maggior parte dei casi; tuttavia possono essere anche non specifiche come nel caso di onde lente anormali o segni generici di irritazione [Zampino et al.,1993]. TrattamentoEseguire attento esame neurologico.Eseguire RMN cerebrale con studio della fossa cranica posteriore e, in presenza di anomalia di Chiari 1, condurre lo studio sul midollo per escludere siringobulbia e siringomielia. E’ utile Ricontrollare la RMN nel tempo specialmente in presenza di segni neurologici.Eseguire studio polissonografico per valutare OSAS o parasonnie SEGNI E SINTOMI DERMATOLOGICI
  •  
  • Eseguire EEG anche nei soggetti che non presentano convulsioni. Iniziare trattamento se necessario.
  • In presenza di anomalia di Chiari discutere con NCH la necessità di intervento in base a evolutività e clinica.
  • Effettuare trattamento riabilitativo.
  • Determinare sviluppo psicomotorio con test di livello in relazione all’età
  •  
  • Durante il periodo di mancato intake per problematiche di deglutizione o suzione, le registrazione polisonnografiche hanno evidenziato mioclono della lingua (Della Marca et al., 2006).
  • In alcuni casi i pazienti hanno presentato convulsioni non sempre accompagnate ad anomalie strutturali del SNC rilevabili con TAC o RMN.

La caratteristica cutanea più evidente è la presenza di cute lassa, soffice, localizzata alle mani, ai piedi e al collo, diversamente da quanto accade nella sindrome da cute lassa dove il coinvolgimento è generalizzata [Davies et Hudges,1994].

E’ presente cute vellutata mentre l’ipercheratosi non è costante e può essere tardiva diffusa o circoscritta come callosità nei punti a maggior pressione o sfregamento.

La superficie palmare delle mani e quella plantare dei piedi mostrano, per l’aumentato spessore della cute, solchi profondi e nel tempo un eccesso di linee bianche.

L’iperpigmentazione cutanea sembra presente nella metà dei pazienti, ma in alcuni casi scompare qualche anno più tardi. A volte si può apprezzare acanthosis nigricans, caratterizzata da aree pigmentate, reticolate sul dorso delle mani e sui polsi.

I capelli sono ricci e setosi, nel periodo di distrofia sono sparsi e a crescita lenta poi possono infoltirsi.

Le unghie hanno crescita lenta sono friabili con striature longitudinali e possono diventare distrofiche come da onicomicosi. Il letto ungueale è profondo.

 

Un importante segno clinico è dato dalla presenza di papillomi che possono svilupparsi a livello cutaneo, anche se non mancano segnalazioni di papillomi o polipi localizzati a livello di organi interni come la laringe [Say et al., 1993], la mucosa gengivale, o in regione antro-pilorica.

La sede di comparsa dei papillomi in ordine di ricorrenza è stata individuata come segue:

  • naso e regione malare
  • regione perianale
  • regione periorale.

 

L’età media di comparsa, variabile da un minimo di due anni fino alla tarda adolescenza, è stimata intorno a 10,2 anni (+/-4,7 aa); pertanto tale elemento non può essere considerato utile per una diagnosi precoce.

In nessuno dei casi di lesioni papillomatose riportate in letteratura si è evidenziata   una trasformazione neoplastica.

In diversi pazienti è stata documentata la presenza di lesioni verrucose ben differenziabili dai papillomi perchè riconducibili dal punto di vista istologico ed eziologico alla verruca vulgaris e non suscettibili di trasformazione maligna [Der Kaloustian et al., 1991; Johnson et al., 1998; Hennekam, 2003].

 

Trattamento

Valutare stato di secchezza cutanea eventualmente utilizzare creme idratanti

Valutare presenza di papillomi ed eventualmente asportare ed esaminare istologicamente.

Valutare presenza di verruche ed eventualemente asportare con ghiaccio secco

Valutare presenza di callosità e trattare con cheratolitici

Escludere infezioni fungine ungueali

 

 

SEGNI E SINTOMI MUSCOLO-SCHELETRICI

Le anomalie osteo-articolari e posturali sembrano elementi distintivi della SC e aiutano nella diagnosi differenziale con altre condizioni.

Le articolazioni interfalangee sono iperestensibili e le falangi distali sono slargate.

L’atteggiamento a riposo è caratterizzato dalla deviazione ulnare delle dita e dei polsi con avambraccio flesso, nel tempo si può assistere a una limitazione nell’estensione dell’avambraccio. Il tendine di Achille va incontro ad un progressivo ispessimento e accorciamento che determina equinismo e spesso richiede intervento chirurgico di allungamento.

Durante la deambulazione il paziente con SC assume una postura caratterizzata da tronco in anteroflessione rispetto agli arti.

Il torace presenta aumento del diametro antero-posteriore con teletelia e lo sterno può essere carenato e/o scavato.Tendenza allo sviluppo di cifoscoliosi.

Possibile osteoporosi che in un caso era correlata ad adenoma paratiroideo.

 

Trattamento

Monitorizzare capacità di dorsiflettere il piede.

Se accorciamento progressivo del tendine di Achille utilizzare gessetti che nel tempo costringano ad un graduale allungamento.

Se insuccesso necessario intervento di allungamento chirurgico del tendine di Achille.

Valutare nel tempo l’angolo di estensione dell’avambraccio sul braccio.

Eseguire esercizi di distenzione delle braccia al fine di evitare che la posizione di flessione costantemente assunta dal bambino, determini una progressiva riduzione dell’angolo di apertura del gomito. 

Valutare se colonna è in asse e come sono i rapporti tra tronco e arti inferiori, eventualmente esercizi posturali..

 

 

SEGNI E SINTOMI CARDIOVASCOLARI

Il coinvolgimento cardiaco è stimato presente nel 2/3 dei casi con SC (Lin et al 2002). Se si considera l’ipertrofia settale come quadro lieve o iniziale della cardiomiopatia ipertrofica e la si cerca sistematicamente, l’incidenza del coinvolgimento cardiaco sale al 90% (Zampino et al., 2007).

Il problema cardiaco di più comune riscontro è rappresentato dalla cardiomiopatia ipertrofica. Nella maggior parte delle descrizioni interessa il ventricolo sinistro (50% delle HCM secondo la casistica di Lin, [2002]) ma può coinvolgere entrambi i ventricoli.

Dalla revisione dei dati della letteratura emergono interessanti osservazioni relative agli eventuali markers di esordio della cardiomiopatia. Particolare attenzione va posta infatti alla presenza di ipertrofia del miocardio ventricolare (aumento dello spessore parietale valutabile all’indagine ecocardiografica) e all’alterazione del rapporto E/A, indice della compliance del ventricolo sx.

La tipologia più frequente è la cardiomiopatia ipertrofica di tipo ostruttivo del ventricolo sx, anche se è stata riportata la presenza della forma restrittiva.

L’andamento della cardiomiopatia è peggiorativo nel tempo e rispecchia il carattere evolutivo della sindrome, ma l’età di insorgenza come la progressione e la gravità sono variabili.

Dal punto di vista istopatologico la cardiomiopatia è presumibilmente dovuta alla progressiva disorganizzazione delle fibre miocardiche (disarray) fino ad un quadro conclamato.

La cardiomiopatia può associarsi o meno allo sviluppo di aritmie.

E’ noto che l’associazione tra disturbi del ritmo e cardiomiopatia ipertrofica  aggrava ulteriormente la prognosi, aumentando il rischio di eventi cardiaci improvvisi e di compromissione della funzione cardiaca a distanza.

I disturbi del ritmo descritti in letteratura sono tra i più vari e risalgono all’età fetale o al periodo neonatale e infantile, probabilmente a causa dell’immaturità del sistema di controllo autonomico. Le aritmie più frequentemente riscontrate sono: tachicardia sopraventricolare; tachicardia sopraventricolare multifocale, fibrillazione striale; battiti ectopici.

Le malformazioni cardiache congenite (CVM) si riscontrano in circa il 30% dei pazienti. Le più frequenti sono: stenosi della valvola polmonare che, si ritrova nel 46% dei bambini con CVM (Lin et al., 2002); difetti del setto interventricolare; difetti del setto interatriale; prolasso della valvola mitrale; forame ovale pervio.

 

Trattamento

Escludere cardiopatia congenite.

Sorveglianza ecocardiografica con valutazioni longitudinali i cui intervalli sono dettati dall’evolutività della CMI.

Trattamento con beta bloccanti ed eventualemente calcio antagonisti

Eventuale trattamento di mioectopia nei casi gravi o trapianto cardiaco.

Prevenzione dell’aritmie

Eseguire ECG

Monitorizzare con Holter ECG

Monitorizzare con Holter pressorio

 

 

VISTA

Il coinvolgimento oculare è relativamente frequente. In particolare si tratta di strabismo, vizi di refrazione e astigmatismo.

 

Trattamento

Valutazioni oculari periodiche

Se necessario lenti e occlusione

Eventuale intervento di correzione per lo strabismo

 

 

SEGNI E SINTOMI RESPIRATORI

Apnee ostruttive sono state riportate nella sindrome di Costello, le ragioni sono numerose:

la macroglossia, il ridotto spazio retrofaringeo, la lassità della mucosa che funge da valvola, l’anomalia di Chiari. Inoltre sono stati descritti papillomi laringei, tracheomalacia e voca roca e profonda in alcuni casi dovuta a paralisi del ricorrente.

 

Trattamento

Valutare se difficoltà respiratorie.

Registrazione polisonnografica o saturimetrica.

Se desaturazioni valutazione ORL ed eventualmente laringo-tracheoscopia; valutare Rx telecranio per studio spazio respiratorio posteriore ed ipertrofia adenoidea; valutare opportunità di adenotonsillectomia, se continuano utile CPAP.

RMN cerebrale per escludere Chiari tipo 1

 

 

SEGNI E SINTOMI ONCOLOGICI

Nella sindrome di Costello vi è un aumentata incidenza di tumori solidi con valori che vanno dall’11% al 20% dei casi (Gripp et al., 2005). La distribuzione cambia con l’età. In età infantile il più frequente è il rabdomiosarcoma seguito dal ganglioneuroblastoma e dal neuroblastoma. Dopo l’adolescenza aumenta il rischio per il carcinoma a cellule transizionali della vescica. Sono inoltre descritti neurinoma dell’acustico, epitelioma e adenoma paratiroideo.

In nessuno dei casi di lesioni papillomatose riportate in letteratura si è evidenziata una trasformazione neoplastica.

E’ stato inoltre osservato che i valori di catecolamine urinarie dalla raccolte delle 24 ore possono essere alti anche in assenza di tumori, pertanto tale determinazione non può essere utilizzata come screening del neuroblastoma (Gripp et al. 2004).

 

Trattamento

Sorveglianza clinico-strumentale.

Ecoaddominale per escludere rabdomiosarcoma e ganglio/neuroblastoma ogni 3-6 mesi fino ai 10 anni.

Catecolamine urinarie per la sorveglianza del neuroblastoma possono evidenziare falsi positivi.

Misurazione pressione arteriosa

Dopo i 10 anni esame urine ogni anno i per escludere ematuria. Se ematuria cistoscopia per escludere papillomi vescicali.

 

 

 

 

 

 

BIBLIOGRAFIA

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Sindromi Neurocardiofaciocutanee

Negli ultimi anni la recente identificazione dei meccanismi molecolari alla base della Sindrome di Noonan, Sindrome LEOPARD, Sindrome di Costello e Sindrome Cardiofaciocutanea (CFC), ha permesso di confermare la stretta relazione esistente tra queste sindromi malformative, evidenziata precedentemente sulla base delle evidenze cliniche. Tali sindromi malformative condividono numerose caratteristiche cliniche, tra cui dimorfismi facciali, difetti cardiaci congeniti, deficit d’accrescimento e cognitivo, coinvolgimento ectodermico (cute e annessi), anomalie dell’apparato scheletrico e, in alcuni casi, predisposizione a specifici tumori o emopatie maligne, giustificando il loro raggruppamento in un’unica famiglia di sindromi “neurocardiofaciocutanee”.

 

Tali condizioni comprendono:

- la sindrome di Noonan (v.allegato)

- la sindrome LEOPARD

- la Sindrome Noonan multiple giant cell lesion

- la sindrome di Costello (v. allegato)

- la sindrome CFC

 

Tutte queste condizioni sono dovute mutazioni di geni che regolano una unica cascata di traduzione del segnale alla cellula definita cascata RAS-MAPK.

 

 

Sindrome LEOPARD

Comprende un gruppo di pazienti con fenotipo clinico simile alla Sindrome di Noonan associato a Lentigginosi, alterazioni Elettrocardiografiche; ipoacusia neurosensoriale, cardiomiopatia ipertrofica. Sono descritti oltre 200 casi. I pazienti con queste caratteristiche cliniche presentano nell’85% dei casi mutazioni specifiche del gene PTPN11. In alcuni casi il fenotipo clinico si sovrappone con la Neurofibromatosi/sindrome di Noonan, condizione dovuta a mutazione del gene NF1.

 

Sindrome Noonan/multiple giant cell lesion

Comprende un gruppo di pazienti con fenotipo clinico simile alla Sindrome di Noonan caratterizzato da lesioni multiple a carico del tessuto osseo (di solito mandibola) associate alla presenza di cellule giganti multinucleate. Tale condizione, inizialmente considerata come una entità nosologica distinta (Noonan-like sindrome with multiple giant cell lesions), alla luce dei dati molecolari dovrebbe essere considerata come parte dello spettro fenotipico della Sindrome di Noonan.  Nel 50% dei casi è dovuta a mutazioni del gene PTPN11.

 

 

Sindrome CFC E’ una condizione rara.

 

Caratteristiche cliniche:

Anomalie cardiache (Cardio):

si riscontrano nella quasi totalità dei pazienti e nella maggior parte dei casi sono rappresentate da cardiomiopatia ipertrofica, sebbene sono descritti casi con stenosi della valvola polmonare o altre displasie valvolari, difetti congeniti tipo Difetto interatriale o interventricolare.

Caratteristiche craniofacciali (Facio):

macrocefalia relativa, fronte alta, costrizione bitemporale, arcate sopraorbitarie ipoplasiche, ipertelorismo, telecanto, epicanto, ptosi, naso piccolo con ipoplasia della radice e narici anteverse, padiglioni auricolari a basso impianto, angolati posteriormente, con digitazioni sul lobo, filtro profondo, relativa micrognatia

Caratteristiche ectodermiche (Cute):

Ipercheratosi palmo-plantare, ulteritema ophrogene (tipica “dermatite” a livello delle arcate sopraccigliari), ittiosi; capelli sparsi, ricci, fini e radi; sopracciglia ipoplasiche; unghie distrofiche  

 

Caratteristiche scheletriche:

Ricordano sia la Sindrome di Noonan sia la Sindrome di Costello: collo corto, deformità del torace

Crescita I parametri di peso e lunghezza alla nascita sono di solito nella media.

Dopo la nascita insorgono gravi difficoltà alla deglutizione e problemi gastrointestinali (RGE) che determinano rallentamento della crescita ponderale e bassa statura

Sviluppo psicomotorio

E’ di solito presente ritardo psicomotorio moderato-grave ed epilessia a volte farmacoresistente    

Altre caratteristiche cliniche

In alcuni pazienti sono presenti anomalie dei genitali (come criptorchidismo nei maschi) e anomalie del Sistema Nervoso Centrale (es. Malformazione di Chiari tipo I, idrocefalo)

 

Genetica

Tutti i casi di sindrome CFC sono dovute a mutazione de novo cioè l’evento si verifica per la prima volta nel soggetto affetto come mutazione spontanea dell’informazione genica. In questo caso la probabilità che l’evento si ripeta nelle successive gravidanze (rischio di ricorrenza) è pari al 5%.

La maggior parte dei pazienti affetti da Sindrome CFC presenta una mutazione del gene BRAF (75-80% dei casi).Una piccola percentuale di pazienti con fenotipo CFC presenta mutazioni dei geni MEK1 e MEK2 (10-15% dei casi) e del gene KRAS (<5% dei casi).Il fenotipo dei pazienti con le diverse mutazioni è spesso sovrapponibile.

Diagnosi La diagnosi di Sindrome CFC si basa sulle caratteristiche fenotipiche. La conferma genetica si ottiene in più dell’ 80% dei casi con l’analisi dei geni individuati. L’esame del cariotipo è di solito normale. L’indagine genetica viene condotta con tecniche di biologia molecolare.

 

 

   Le rasopatie rappresentano un gruppo di malattie genetiche rare

Siamo dei genitori che hanno avuto la gioia e la rabbia di crescere un figlio con una malattia rara. Non abbiamo la pretesa di fornire informazioni mediche, ma di mettere a disposizione tutte le nozioni venute a conoscenza per tutti quelli che vorranno seguirci.

 

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………….il dolore e la sofferenza sono due cose molto legate ma diverse, due cose che ci uniscono: il dolore è quello fisico, quello che sentiamo sul corpo o lo vediamo nel corpo dei nostri amati figli, la sofferenza è quella del cuore, quella che proviamo noi genitori e la possiamo contrastare solo con la speranza e questa speranza ce la può dare solo chi ci sta vicino. La speranza per i nostri figli che un domani stiano meglio, grazie anche alla ricerca, la speranza siamo noi, siete Voi dell’associazione…….

                                                                                                                     Dr. Giuseppe Zampino all’assemblea del 1/12/2014

Basi molecolari delle RASopatie: studi computazionali sugli effetti strutturali e funzionali di mutazioni patogene

Le RASopatie costituiscono un gruppo di malattie dello sviluppo, che comprende le sindromi di Noonan (NS), Costello (CS) e cardio-facio-cutanea (CFCS) [1]. Queste patologie sono determinate da mutazioni in geni coinvolti nella via di trasmissione del segnale mediata dalle proteine RAS e dalle protein-chinasi attivate dai mitogeni (MAPK), che controlla la proliferazione, la sopravvivenza ed il differenziamento cellulare. I sintomi comprendono dismorfismi facciali, iposomia, anomalie cardiache, ectodermiche e scheletriche, deficit cognitivo e rischio tumorale.

progetto RASopatie Tartaglia 2015

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